Per Orgosolo una data simbolo è il 1420 quando, in seguito al crollo del Regno di Arborea, il paese venne inglobato nel Regno di Sardegna degli aragonesi. I nuovi sovrani iberici decisero di cedere l’amministrazione diretta del territorio a varie famiglie nobiliari del luogo, secondo una sorta di sistema feudale: Carroz, Alagon e Silva furono le più importanti della zona. La popolazione di Orgosolo crebbe durante il Cinquecento ma il trend si invertì nel secolo successivo fino a sfiorare lo spopolamento.
Nel 1724 il paese si espanse, inglobando i terreni dell’ormai disabitato villaggio di Locoe. Nonostante questo, la società di Orgosolo rimase sostanzialmente immutata e i moti anti feudali di inizio Ottocento non toccarono la cittadina, che si reggeva su un’economia di sussistenza e di pastorizia. La situazione di Orgosolo iniziò a mutare progressivamente a partire dall’inizio del Novecento, quando iniziò una lenta modernizzazione.
Una delle personalità più conosciute di Orgosolo è stata la giovane Antonia Mesina, nata il 21 giugno 1919 e fervente religiosa iscritta alla Gioventù Femminile dell'Azione Cattolica. Nel 1935 la ragazza venne uccisa durante un tentativo di violenza sessuale e per questo nel 1987 è stata beatificata da Papa Giovanni Paolo II. Le sue spoglie sono custodite in una cripta della chiesa parrocchiale del SS. Salvatore che ogni anno viene visitato da numerosi pellegrini.
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